Мадрид, Испания — 3 февраля 2026 года — Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)
Тройная таргетная терапия обеспечивает полную и долговременную регрессию опухолей поджелудочной железы в моделях на мышах без развития резистентности
Панкреатическая протоковая аденокарцинома (PDAC), составляющая подавляющее большинство случаев рака поджелудочной железы, остаётся одной из наиболее летальных онкологических патологий с крайне ограниченным ответом на существующие методы лечения. Мутации в онкогене KRAS встречаются примерно в 90–95% случаев PDAC и играют центральную роль в инициации, прогрессии и поддержании злокачественного фенотипа опухоли.
С момента одобрения первых прямых ингибиторов KRAS в начале 2020-х годов (в частности, таргетирующих мутацию G12C и последующие поколения пан-KRAS и RAS(ON)-ингибиторов) клиническая эффективность оставалась умеренной: большинство пациентов демонстрируют лишь частичный и кратковременный ответ, после чего развивается резистентность. Основной механизм приобретённой резистентности — активация альтернативных сигнальных путей, компенсирующих блокаду единственной точки в каскаде KRAS→RAF→MEK→ERK и параллельных ветвях (включая EGFR- и STAT3-опосредованные).
В работе, опубликованной в PNAS (DOI: 10.1073/pnas.2523039122), группа под руководством Мариано Барбасида (Mariano Barbacid) из Национального центра онкологических исследований Испании (CNIO) представила принципиально новый подход: одновременное фармакологическое подавление трёх ключевых узлов в расширенной сигнальной сети KRAS.
Авторы применили комбинацию трёх агентов:
Daraxonrasib — экспериментальный ингибитор RAS(ON), блокирующий активную (GTP-связанную) форму KRAS и его гомологов;
Afatinib — одобренный необратимый ингибитор тирозинкиназ EGFR/HER2, прерывающий петлю обратной связи, активирующуюся при подавлении KRAS;
SD36 — селективный PROTAC-деградер белка STAT3, устраняющий этот критический транскрипционный фактор, который часто обеспечивает выживание и резистентность клеток PDAC при блокаде MAPK-пути.
1- Данная тройная комбинация была протестирована в трёх различных преклинических моделях: Ортотопические ксенотрансплантаты клеток PDAC мыши;
2.Генетически модифицированные мышиные модели PDAC с условной активацией Kras^G12D и инактивацией ключевых супрессоров опухолевого роста;
3. Пациент-ориентированные ксенотрансплантаты (PDX) человеческого PDAC.
Во всех моделях наблюдалась быстрая индукция апоптоза опухолевых клеток, приводящая к полной регрессии первичных опухолей. Примечательно, что после завершения терапии рецидивы не фиксировались на протяжении более 200 дней (свыше 6–7 месяцев), что значительно превышает показатели моно- или бинарных режимов в аналогичных системах. Гистологический анализ демонстрировал полное восстановление нормальной архитектуры поджелудочной железы без остаточных опухолевых очагов.
Токсичность комбинации оказалась минимальной: значимые системные побочные эффекты отсутствовали, масса тела и основные гематологические/биохимические параметры оставались в пределах нормы.
Полученные данные подчёркивают концептуальное преимущество поливалентного таргетинга над ингибированием единственной точки: множественное подавление компенсаторных путей существенно затрудняет адаптацию опухоли и возникновение резистентных клонов. Хотя генетическая валидация (тройной нокаут Raf1/Egfr/Stat3) уже подтверждала принципиальную возможность, фармакологическая реализация с использованием клинически доступных и экспериментальных соединений делает подход трансляционно значимым.
Несмотря на впечатляющие преклинические результаты, авторы подчёркивают необходимость дальнейшей оптимизации: подбор оптимальных доз, режимов введения, изучение фармакокинетики/фармакодинамики в условиях человеческой опухолевой микросреды, а также оценка сочетания с иммунотерапией и другими модальностями. На текущий момент переход к клиническим испытаниям преждевременен, однако полученные данные задают новое направление для разработки комбинированных режимов, способных радикально улучшить прогноз при PDAC.
Данное исследование демонстрирует, как глубокое понимание молекулярной архитектуры онкогенной сигнализации KRAS может преодолеть барьер резистентности — одну из главных причин терапевтической неудачи при самых агрессивных солидных опухолях.
Если стоит выбор между «да» или «нет», то «да»! Сделайте это. Поцелуйте, обнимите, догоните, встретьтесь, скажите. И пусть выйдет ерунда, зато хоть попытались.
